华大基因无创漏检酿悲剧——NIPT靠谱吗？
漏检事件导致了华大基因的暴跌，从100元跌倒了76.5元，汪科学家的财富也缩水了不少。
那么，nipt检测到底靠谱吗？作为一个参与过遗传咨询培训的医生，为了回答朋友的疑问，来做一个搬运工。
我想给大家先搬运以下几个方面的信息，有进一步的需求，再进行更新。
NIPT是什么？
NIPT是干什么的？
NIPT为什么会出现假阴性（就是事件中的漏检情况）？
除了NIPT之外，还有其他方法吗？
NIPT靠谱吗？
因为文章内容涉及到一些较为专业的名词和概念，没有相关背景的人看起来会有些晦涩。所以，在这里先给出简单的结论。
一、NIPT是一个筛查手段，是医生的工具之一
妈妈的血液中存在胎儿的基因片段；
如果胎儿的13、18、21号染色体是三条（三体综合征），就会比正常只有2条的胎儿多释放一些到妈妈的血里面；
因此抽妈妈的血对特定的基因进行浓度检测，可以筛查出有三体综合征的胎儿。
二、NIPT是有局限性的
各种原因导致妈妈血里面属于胎儿的基因浓度过低（4%）就会导致检测结果不准确；
从原理上来说，对一些非三体综合征的基因异常胎儿（比如新闻中的基因缺失），因为浓度不会发生大的变化，所以，目前不能筛查出来，还需要选择其他的手段。
声明：本文的大部分内容和截图来源于授课老师邬玲仟教授和NIPT奠基人卢煜明教授的讲课幻灯，如有侵权，随时删除。
以下为正文。
首先，回答一下什么是NIPT。
NIPT是Non-invasive Prenatal Testing的缩写，直接翻译成中文就是无创产前检查。那产检里面的血压、身高、体重、胎心、胎儿B超也都是无创的啊，是不是说的这些检查呢？要回答这个问题，还需要给出另外一个显得很专业的翻译名词——无创胎儿染色体非整倍体检测。所以，不是其他的无创检查，单指染色体检查，也可以说是基因检查。这里又出现了几个名词，暂时先不解释了。
一句话解释就是：不损伤胎儿的情况下进行胎儿的基因检查。
这里还需要说另外一个缩写：Non-Invasive Prenatal Diagnosis (NIPD)，翻译成中文应该是无创产前诊断。
说一下重点：NIPT是一种检查方法，而非诊断。就和医院常规做的血压、血糖、血常规、CT、核磁、B超、心电图等检查一样，不是诊断。
第二：NIPT是干什么的？
放一张以前自己做的幻灯片的截图
右侧是从DNA缠绕成染色体的示意图，左上是精子的电镜图，左下是卵子的电镜图（两者之间的大小比例不是两张图的比例，精子要小的多的多）。精子和卵子分别携带了来源于父亲和母亲的23条染色体，结合成为受精卵后就指导了胎儿的生长发育。
胎儿在妈妈的子宫中发育，其营养是以依赖和妈妈链接的脐带来获得的，脐带中流淌的是妈妈的血液，那么，妈妈的血液流淌过胎儿之后，会不会带走胎儿的什么东西呢？
卢煜明教授在1997年和1998年的工作中发现母体血液中存在着胎儿的游离DNA！——这点很重要，所以卢教授被称为NIPT的奠基人。
Cell-free DNA (or cfDNA) 是血浆中提取出来的DNA，是一种游离的DNA，可以理解成没有被包裹的DNA，是细胞凋亡后进入血液中裂解释放出来的DNA，并且没有及时本巨噬细胞所清理留下的产物。 cffDNA是Cell-free fetal DNA的缩写，指的是胎儿的游离DNA。
胎儿生长过程中，细胞寿命到了（凋亡的意思），就会裂解释放出DNA，而这些DNA就会进入到血液中，通过脐带出现在妈妈的外周血中。（就是护士抽的静脉血）
基于这个事实，才能通过获取妈妈的血液对胎儿的基因进行分析。
随着基因检查技术的进步，在科学家们的努力之下，到了2010年，实现了对21号染色体三体综合征（即唐氏综合征）无创DNA产前检测的临床应用，后来又应用到对T18三体综合征、T13三体综合征染色体疾病的产前检测。
这里解释一下，什么是三体综合征。
这是一个女孩的23对染色体的核型分析图，除了圈出来的21号染色体是三条之外，其他都是两条。这就是21三体综合征，也就是唐氏综合征。至于为什么会出现三条，这里就先不解释了。如果是18号或者13号染色体出现三条就分别称为T18三体综合征、T13三体综合征。
注：从技术手段上来说，这张图只能通过完整的细胞才能获得，而妈妈外周血中的胎儿基因片段，是没法获得这样的图片的。
那么NIPT是如何来发现胎儿的三体综合征风险的呢？
大部分科普文章都没有解释过这个过程。这里搬运一张卢教授的幻灯。以唐氏综合征为例，分子是21号染色体的DNA片段，分母是总的DNA。
划重点：
因为唐氏综合征有3条21号染色体，所以它的数值就会高于只有2条21号染色体的正常胎儿。
这点可以理解吧。
所以，NIPT的关键有亮点：1. 在外周血中要有一定量的cffDNA；2.基因检测要准确。
第三，为什么NIPT会出现假阴性。
当一个检查方法被发现之后，最难的一点就是确定数值的意义。
以更常见的血压为例，为什么141/91mmHg就是异常，139/89mmHg就不算异常了呢？为什么一次血压异常，医生往往都不给高血压的诊断，而要在特定情况下再次复查血压呢？
因为，这个诊断标准是为全人类准备的，是基于医学、经济、社会等多个影响因素综合考虑后制定的。而每个人作为个体，其情况千差万别，会有一些极端罕见的事情发生，在这些人身上，这个诊断标准可能就失灵了。
这里搬运卢教授的另一张幻灯片来说明NIPT的解读——概率。
任何一种检查都不敢说可以百分之百的准确。
假阴性的原因无外乎分子异乎寻常的变小了，或者分母异乎寻常的变大了，最终导致比值在正常范围之内。
比如
1）. 孕周＜12周的孕妇：其中约5%的可能，cffDNA低于NIPT检测的最低极限水平4%，也就存在假阴性风险。
2）. 体重过重的孕妇(体重＞100千克)，血浆中的cffDNA更容易被稀释，一旦cffDNA含量低于NIPT检测的最低极限水平4%，就存在假阴性的风险。这举个例子，12周的胎儿一般体重就不到20g，产生cffDNA的量应该也差不太多，如果妈妈体重50公斤的时候，cffDNA的水平是4%，那么妈妈体重是100公斤的时候，可能就不到2%了。
3）. 异卵双胎妊娠的孕妇：如果一胎为正常胎儿，一胎为染色体非整倍体高风险胎儿时，虽然总体血浆cffDNA含量上升，但单个胎儿的cffDNA含量却是相对降低的，大约10-15%的双胎cffDNA含量低于4%，存在假阴性风险。当发生双胎一胎早期流产时(Vanishing Twin)，残留的cffDNA会干扰检测，结果将不准确。
这里，回应一下华大基因的事件。由http://www.sohu.com/a/241288457_464409 搬运
依据新闻中提及的重点信息之一——“13号染色体长臂缺失综合症”，说明这个胎儿不是一个三体综合征，而是基因缺失。
由NIPT的原理可知，胎儿的13号染色体少了一段，分子一定就变小了，所以，结果一定是阴性的。
所以，准确的说不是漏检，而应该说，排除了这个孕妇患有三体综合征的可能性，但是没有发现胎儿的其他基因问题。
第四、除了NIPT还有其他产前检查方法吗？
有，当然有。在没有NIPT之前，孕妇也都是要做产检的不是吗？
1. 唐氏筛查：唐氏综合征产前筛选检查的简称。目的是通过化验孕妇的血液，检测母体血清中甲型胎儿蛋白、绒毛促性腺激素和游离雌三醇的浓度，并结合孕妇的年龄、体重、孕周等方面来判断胎儿患先天愚型、神经管缺陷的危险系数。
如果高度怀疑唐氏儿，那么就要进行下面这个检查了。
2. 羊水穿刺检查：就是穿刺获取羊水，提取其中的细胞，培养成活后，进行胎儿染色体核型分析、染色体遗传病诊断和性别判定，也可用羊水细胞DNA做出基因病诊断、代谢病诊断。测定羊水中甲胎蛋白，还可诊断胎儿开放性神经管畸形等。妊娠晚期，还可测定血型、胆红素、卵磷脂、鞘磷脂、胎盘泌乳素等，了解有无母儿血型不合、溶血、胎儿肺成熟度、皮肤成熟度、胎盘功能等。
当然，穿刺对胎儿是有风险的，所以，除非是医生认为十分有必要，才会采用这个检查方法。
五、NIPT靠谱吗？
这里搬运邬玲仟教授的一张幻灯片
可以看出，NIPT相对于传统的血清学筛查，强的不是一点两点。但是，这里要强调一点，NIPT取代的是传统的血清学筛查，也就是以前常说的唐筛，而非取代羊水穿刺检查。
NIPT是医生可以选择的一种武器，而非依赖于这种武器。作为一个合理的过程，邬教授的幻灯片就指出，首先是要评估胎儿患遗传病的风险。
其次，才是进行检查方法的选择。
并且，检查完成后，还需要医生进行结果分析，对家属进行遗传咨询，而非简单的告知低风险。
总结：
NIPT比唐筛准确很多，如果不考虑费用情况，完全可以替代之；
NIPT不是NIPD，它只是一种检查方法而不是诊断，诊断要由医生结合产妇情况进行全面分析后得出；
NIPT有一定的局限性，比如双胎、超重孕妇、孕早期等，什么时候应用还需要医生来根据实际各人的情况判断。
